To tylko jedna z 2 stron tej notatki. Zaloguj się aby zobaczyć ten dokument.
Zobacz
całą notatkę
15. Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów - mechanizmy cytotoksyczności limfocytów odgrywają główną rolę w odpowiedzi immunologicznej przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym (wirusom, mikoplazmom oraz niektórym bakteriom i pierwotniakom), mogą również uczestniczyć w niszczeniu komórek nowotworowych oraz komórek allogenicznego przeszczepu
- w trakcie niektórych chorób autoimmunizacyjnych celem ich ataku mogą stać się również niektóre niezmienione komórki organizmu
- limfocytami zdolnymi do wywierania efektu cytotoksycznego są przede wszystkim limfocyty T CD8+, komórki NK. komórki NKT oraz limfocyty Tγδ
- limfocyty T CD8+ z TCRαβ określane są jako cytotoksyczne limfocyty T (CTL), mają one dużą liczbę ziaren w cytoplazmie i pochodzą z wcześniej aktywowanych form prekursorowych - pCTL
- podobnie zdolne do szybkiego i bezpośredniego efektu cytotoksycznego są komórki NK wyposażone w ziarna
- niszczenie komórek docelowych polega na wyzwoleniu w nich apoptozy
- dwa mechanizmy cytotoksyczności komórkowej:
mechanizm związany z uwolnieniem zawartości cytoplazmatycznych ziaren (cytolitycznych)
mechanizm związany z aktywacją receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF obecnych na komórkach docelowych (receptory Fas, receptory dla TNF i receptory dla TRAIL)
- do efektu cytotoksycznego w który zaangażowane są ziarna dochodzi stosunkowo szybko, natomiast w mechanizmie zależnym od receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF czas zabicia komórki docelowej wynosi kilka godzin
- oddziaływanie limfocytów na komórki może mieć również charakter pośredni, wynikający z wydzielania innych cytokin niż TNF i TRAIL, przede wszystkim INF-gamma który działa cytostatycznie i silnie aktywuje makrofagi
mechanizm cytotoksyczności
czynnik
mechanizm działania
związany z cytoplazmatycznymi
ziarnami cytolitycznymi
perforyna
granzymy
granulizyna
enzymy lizosomalne
TIA-1
NKLAM
- tworzenie porów w błonie komórkowej, współudział w apoptozie
- proteoliza białek cytoplazmy i białek jądrowych, indukcja apoptozy
- uszkadzanie błon komórkowych, indukcja apoptozy
- proteoliza białek cytoplazmy i białek jądrowych, uczynnianie granzymów, indukcja apoptozy
- stymulacja degradacji DNA
- ubikwitynacja białka URKL-1
związany z receptorami dla cząsteczek nadrodziny TNF
FasL
TNF
Lt-α
TRAIL
- indukcja apoptozy przez Fas
- indukcja apoptozy przez TNF-RI
- indukcja apoptozy przez TNF-RI
- indukcja apoptozy przez receptory DR4 i DR5
(…)
… udział w powstawaniu synapsy litycznej
- po związaniu komórki docelowej przez limfocyty dochodzi do istotnych zmian w jego strukturze
- polegają one na jednoczesnym przemieszczeniu się centrum organizacji mikrotubul (MTOC), aparatu Golgiego i ziaren cytoplazmatycznych do bieguna którym CTL styka się z komórką docelową - polaryzacja, biorą w niej udział mikrotubule i inne elementy cytoszkieletu…
… komórki docelowej wymaga pewnego okresu refrakcji, niezbędnego do syntezy zużytych czynników cytotoksycznych i odtworzenia ziaren cytoplazmatycznych
- ziarna CTL są wytworem aparatu Golgiego, mają one zarówno cechy typowych pęcherzyków wydzielniczych jak i lizosomów
- w ziarnach zawarte są czynniki cytotoksyczne, z których najlepiej scharakteryzowano: perforynę, kilka białek z rodziny proteaz serynowych…
… cytotoksycznej
- podstawowym warunkiem wystąpienia reakcji cytotoksycznej jest rozpoznanie komórki docelowej przez odpowiedni limfocyty
- charakter swoisty dla CTL
- charakter nieswoisty dla komórek NK, komórki NK mogą też brać udział w reakcjach swoistych z udziałem przeciwciał - ADCC
- powstałe złącze pomiędzy komórką efektorową i docelową określane jest jako synapsa immunologiczna lityczna (dla odróżnienia od synapsy immunologicznej powstającej między APC a limfocytem)
- synapsa lityczna ma część obwodową o kształcie pierścienia, w obrębie którego zachodzi interakcja adhezyjnych cząsteczek błonowych komórki docelowej i limfocytu (LFA-1 - ICAM) i część centralną
- w części centralnej można wyróżnić domeną wydzielniczą, w której dochodzi do uwolnienia zawartości ziaren cytolitycznych oraz domenę sygnalizacyjną…
… się z endosomów do cytoplazmy komórek
w cytoplazmie komórek docelowych granzymy wykazują aktywność proteolityczną
granzym A działa na poziomie jądra komórkowego prowadząc do uszkadzania DNA, nie ma właściwości aktywowania kaspaz:
wiąże się z nukleoliną i ją rozkłada
degraduje histon H1, uwrażliwiając DNA na działanie endonukleaz
bezpośrednio rozszczepia laminę
unieczynnia w jądrze kompleks SET zawierający enzymy…
... zobacz całą notatkę
Komentarze użytkowników (0)