Hipoteza higieny-opracowanie

Nasza ocena:

3
Pobrań: 42
Wyświetleń: 1190
Komentarze: 0
Notatek.pl

Pobierz ten dokument za darmo

Podgląd dokumentu
Hipoteza higieny-opracowanie - strona 1 Hipoteza higieny-opracowanie - strona 2 Hipoteza higieny-opracowanie - strona 3

Fragment notatki:

Wykład 11
Hipoteza higieny mówi o tym, że jeżeli żyjemy w środowisku sterylnym, to w takim zbyt sterylnym środowisku dochodzi do rozwoju chorób alergicznych i chorób autoimmunizacyjnych. Zostaje zachwiana równowaga pomiędzy aktywacją limfocytów Th1 i Th2. Tam gdzie nie ma infekcji mikroorganizmami, to łatwiej aktywowane są limfocyty Th2 przez substancje, które z definicji nie są antygenami, są czynniki środowiskowymi, to mogą być na przykład alergeny, które będą aktywowały dostępne limfocyty i będą różnicowały w populację limfocytów Th2, które wspomagają produkcję przeciwciał klasy IgE, czyli tych przeciwciał, dla których receptory znajdują się na komórkach tucznych i na bazofilach, indukują degranulację tych komórek i odpowiadają za efekty kliniczne alergii. Do tej pory wszystko wydawało się logiczne: Jeżeli w środowisku jest mniej patogenów, to nie są aktywowane komórki prezentujące antygeny patogenów, czyli komórki dendrytyczne, bo odpowiedź pierwotna na antygen uzależniona jest od prezentacji patogenu przez komórki dendrytyczne. Komórka dendrytyczna aktywowana patogenami produkuje interleukinę dwunastą (IL-12), czyli cytokinę, która jest niezbędna do tego, żeby limfocyty naiwne helperowe różnicowały w populację limfocytów Th1. czyli jeżeli jest mniej patogenów, to jest mniej IL-12, nie dochodzi do różnicowania limfocytów T naiwnych w limfocyty Th1, natomiast łatwiej dochodzi do aktywacji komórek prezentujących antygen przez czynniki środowiskowe, takie jak alergeny, które będą indukowały różnicowanie limfocytów helperowych w populację limfocytów Th2 wspomagających rozwój alergii. Wykres mówiący o równowadze pomiędzy limfocytami Th1 i Th2: No dobrze, jeżeli jest tak, że w środowisku sterylnym dochodzi do rozwoju alergii to dlaczego jednocześnie w tych krajach o wysokim poziomie cywilizacji, gdzie większość populacji podlega szczepieniom, czyli tak naprawdę nie chorujemy często, bo do tego prowadzą szczepienia, do zahamowania rozwoju choroby. Wobec tego nasz układ odpornościowy nie jest nieustająco aktywowany, nie są jakby trenowane te limfocyty Th1. Wobec tego w takiej sytuacji zrozumiały nam się wydaje rozwój alergii, natomiast dlaczego również w takich warunkach dochodzi do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych zależnych od aktywacji limfocytów Th1? No coś nam tu nie pasuje. Jest taka hipoteza, która wydaje się, że ma odzwierciedlenie w badaniach epidemiologicznych, która mówi o tym, że w środowisku w którym znajduje się mniej patogenów. Dygresja: Kontakt układu odpornościowego z patogenami zawsze prowadzi do różnicowania dwóch rodzajów komórek. Limfocyty T helperowe naiwne różnicują w limfocyty Th1, jeżeli to jest aktywacja antygenami mikroorganizmów, czyli bakterii albo wirusów, ale jednocześnie w takich samych warunkach dochodzi do różnicowania populacji limfocytów o funkcji supresyjnej (Treg), które są również limfocytami helperowymi, tyle tylko, że określony szlak różnicowania tych komórek prowadzi do wyzwolenia w nich aktywności supresyjnej, która to aktywność supresyjna skutkuje zahamowaniem aktywności limfocytów Th1. Znowu jakby brakuje w tym logiki, dlatego, że do aktywacji limfocytów Th1 nie dochodzi w środowisku wolnym od patogenów, jednocześnie patogeny indukują również różnicowanie limfocytów supresyjnych, które hamują aktywność Th1. Skoro hamują aktywność Th1 to też nie powinno dochodzić do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych, w których komórkami efektorowymi są limfocyty Th1. jednakże tam, gdzie jest mniej patogenów to dochodzi również do zmniejszenia poziomu różnicowania limfocytów Th2 w indukowane limfocyty helperowe o aktywności supresyjnej. I wówczas jest zachwiana równowaga pomiędzy populacją Th1, która jest zmniejszona, której różnicowanie jest na niższym poziomie niż Th2, ale jednocześnie mniej jest tych regulatorowych, które by hamowały te Th1, które jednak ulegają w każdej sytuacji aktywacji. Wobec tego wówczas, jeżeli brakuje supresyjnych, to wzmożona jest aktywacja Th1 i dochodzi do chorób autoimmunizacyjnych. Równowaga między Th1 i Th2 nie polega na tym, ze jest taki sam poziom aktywacji czy różnicowania limfocytów th1 i Th2. W czasie ewolucji układu odpornościowego ta silniejsza jakby gałąź układu odpornościowego to jest ta Th1. to są te komórki, które uczestniczą w odporności przeciwko wirusom i przeciwko bakteriom. Natomiast limfocyty Th2 to są te limfocyty, które wspomagają odpowiedź przeciwpasożytniczą. Natomiast alergie to jest dewiacja układu odpornościowego, polegająca na tym, że część ludzi reaguje nadmiernie na czynniki środowiskowe, które z definicji nie są patogenami, ale wywołują nadmierną aktywność układu odpornościowego. Czy możliwa jest taka sytuacja, że alergie mogą być wspomagane albo hamowane przez infekcje pasożytnicze? Bo jeżeli w infekcjach pasożytniczych jest tak, że produkowane są przeciwciała klasy IgE i w alergiach również są produkowane przeciwciała klasy IgE, to teraz jest tak: Jeżeli jest tak zwany osobnik atopowy (ma większe stężenie przeciwciał klasy IgE w surowicy, produkuje tych białek więcej. Jest to uwarunkowanie genetyczne. Nie zawsze w osobniku atopowym rozwijają się alergie, ale tacy osobnicy maja większe szanse na rozwój alergii), który ma duży poziom przeciwciał klasy IgE, a załóżmy jeszcze, że jest to osobnik atopowy i do tego alergik, czyli doszło u niego do aktywacji alergenami i oprócz wysokiego poziomu przeciwciał klasy IgE w jego surowicy występują również przeciwciała IgE antygenowo swoiste, albo raczej alergenoswoiste. To w takiej sytuacji jeżeli zostanie on zakażony jakimiś robakami pasożytniczymi, to będzie dla niego lepiej, czy gorzej? Są takie próby leczenia alergii robakami pasożytniczymi. Jakiś schemat: mamy osobnika uczulonego, mamy alergika, który produkuje przeciwciała IgE, te przeciwciała IgE alergenoswoiste wiązane są przez receptory dla fragmentu Fc przeciwciał klasy IgE i te receptory znajdują się na komórkach tucznych i bazofilach. W momencie związania przeciwciał IgE przez ten receptor, jeżeli dojdzie do związania alergenu, dochodzi do degranulacji komórki tucznej czy bazofilów i wydzielane są na zewnątrz substancje, które powodują skurcz mięśni gładkich pęcherzyków płucnych, rozszerzenia naczyń krwionośnych co prowadzi do szybszego napływu komórek odporności wrodzonej do miejsc depozytu alergenu, dochodzi do zmniejszenia ciśnienia, jeżeli dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i w bardzo ostrych atakach alergii może dojść do śmierci alergika. Jeżeli jest infekcja pasożytnicza, to podczas infekcji pasożytniczej produkowane są również przeciwciała klasy IgE. Jeżeli są przeciwciała klasy IgE, ale jakby dwie pule tych przeciwciał IgE o różnej swoistości antygenowej, bo jedne mają swoistość przeciwko jakimś antygenom pasożytniczym a drugie mają swoistość przeciwko alergenom. Natomiast receptor dla fragmentu Fc tych przeciwciał nie rozróżnia, bo on rozpoznaje fragment Fc przeciwciała, białka. Czyli możemy sobie wyobrazić taką sytuację, że jeżeli jest konkurencja tych przeciwciał o receptor i zostaną związane na powierzchni przez receptory dla fragmentu Fc komórek tucznych czy bazofilów, zostaną związane przeciwciała IgE przeciwpasożytnicze, to tak naprawdę co one zrobią? One nie będą mogły związać alergenu, a związanie alergenu jest warunkiem koniecznym do degranulacji. Będą blokowały receptory, nie będą wiązały alergenów i nie będą doprowadzały do degranulacji, która odpowiada za objawy kliniczne alergii. Tylko teraz tak, jasne jest, że nie usiłuje się leczyć alergii infekcją pasożytniczą, natomiast usiłuje się wyselekcjonować takie antygeny izolowane z robaków pasożytniczych, które blokowałyby receptory, a nie wykazywałyby reaktywności krzyżowej z alergenami. I to umożliwiałoby zahamowanie efektów klinicznych alergii. Ale nie całym robalem. Faktycznie jest tak, że w tych krajach afrykańskich, gdzie bardzo rozpowszechnione są choroby pasożytnicze to nie obserwuje się występowania alergii. Ale okazało się, że w tych krajach afrykańskich, w których na szeroką skalę wprowadzono szczepienia, czyli tak naprawdę zmieniono tą równowagę Th1-Th2. bo szczepienia co powodują? Mniejszą zachorowalność na różne choroby infekcyjne. Wobec tego brak aktywacji komórek dendrytycznych prowadzących do rozpoczęcia różnicowania limfocytów helperowych w limfocyty Th1. Teraz w tych krajach, gdzie wprowadzono powszechne szczepienia obserwuje się duże zwiększenie alergii. Czyli znowu wracamy do tej hipotezy higieny, która mówi, że jeżeli niwelujemy kontakt naszego organizmu z mikroorganizmami, albo substancjami pochodzącymi od mikroorganizmów, to zmieniamy tą równowagę między Th1 i Th2 na ten fenotyp alergiczny, czyli Th2 z tego niealergicznego, czyli Th1. Jeżeli w zwierzętarni hoduje się myszy w warunkach absolutnie sterylnych, to u tych myszy obserwuje się zwiększenie produkcji przeciwciał IgE i typowe objawy kliniczne alergii.


(…)

…. Autoreaktywne limfocyty B ulegają apoptozie w szpiku kostnym, tak jak większość limfocytów T autoreaktywnych ulega apoptozie w grasicy, co nie oznacza, że limfocyty T autoreaktywne nie opuszczają grasicy, bo nie ma takiej bariery, która by całkowicie uniemożliwiała taką migrację, to tak samo jest w przypadku limfocytów B. Część limfocytów B autoreaktywnych również opuszcza szpik kostny i znajduje…
…. W odpowiedzi na wirusy, które są patogenami wewnątrzkomórkowymi głównymi komórkami, które niszczą komórki zakażone wirusami to są limfocyty Tc, co nie znaczy, że w infekcjach wirusowych nie dochodzi do produkcji przeciwciał, przeciwciała również są produkowane, bo wirusy infekują różne komórki, infekowane są również limfocyty B, poza tym wtedy, kiedy wirusy znajdują się poza komórką to białka wirusowe są rozpoznawane przez receptory immunoglobulinowe limfocytów B. Czyli wówczas, kiedy białka wirusowe są dostępne dla limfocytów B, dochodzi do aktywacji limfocytów B i produkowane są przeciwciała. Stają się niedostępne dopiero po zakażeniu komórki. Czyli odpowiedź immunologiczna będzie regulowana przez antygen, przez komórki prezentujące antygen, bo komórka prezentująca antygen też narzuca kierunek różnicowania…
… powodują wzrost produkcji prolaktyny, raczej wzrost produkcji hormonu wzrostu. I teraz jeżeli zwrócimy uwagę tylko na te dwa hormony, to to są hormony, które zwiększają aktywność układu odpornościowego. Np. receptor dla prolaktyny jest bardzo podobny do receptora dla IL-2 i prolaktyna poprzez receptory prolaktynowe na limfocytach T indukuje proliferacje limfocytów T, więc tak naprawdę wspomaga namnożenie…
... zobacz całą notatkę

Komentarze użytkowników (0)

Zaloguj się, aby dodać komentarz