Wykład 5
Była mowa na ostatnim wykładzie o limfocytach T, o sposobie rozpoznawania antygenu przez limfocyty T, o restrykcji MHC. MHC klasy pierwszej, czyli to białko, które występuje na wszystkich komórkach jądrzastych organizmu i MHC klasy drugiej, które występuje na komórkach prezentujących antygen. Tych komórek prezentujących antygen jest sporo. Bo to są tak zwane profesjonalne komórki prezentujące antygen, którymi mogą być komórki dendrytyczne, makrofagi i limfocyty B i inne komórki prezentujące antygen którymi mogą być komórki nabłonkowe, komórki mózgu, komórki nerki, komórki śródbłonkowe, bardzo dużo innych komórek naszego organizmu. Trudno zresztą jest przeprowadzić taką ścisłą klasyfikację, wobec tego pozostaniemy na tym poziomie komórek prezentujących antygen profesjonalnych, czyli dendrytyczne makrofagi i limfocyty B. Teraz co jest jeszcze ważne. Była mowa, że receptory dla antygenu składające się z podjednostek α i β to są takie limfocyty T, które potrafią rozpoznawać tylko antygeny białkowe, wyłącznie antygeny białkowe i co więcej rozpoznają te antygeny białkowe tylko wtedy kiedy są one prezentowane na powierzchni komórek prezentujących antygen w kompleksach z MHC klasy pierwszej albo MHC klasy drugiej. Komórki prezentujące antygen maja zdolność do tzw. przetwarzania antygenu. Białka, które są endocytowane albo fagocytowane przez komórki prezentujące antygen muszą zostać zdegradowane na krótkie peptydy. Miejscem wiązania peptydów pochodzących od antygenu są domeny α1 i α2 w cząsteczce MHC klasy pierwszej, a w cząsteczce domeny MHC klasy drugiej domeny α1 i β1. Co z tego widać? Że domeny α1 i α2 tworzą zwartą strukturę, gro tej struktury stanowi struktura β-kartki i peptydy, które lokalizują się w tej cząsteczce MHC są peptydami krótkimi od 8 do 10 aminokwasów i one nie wystają, to jest taki rowek, w którym lokalizują się peptydy, w którym są umiejscawiane, to kompleksowanie MHC z tymi krótkimi peptydami odbywa się wewnątrz komórek prezentujących antygen. I te peptydy jakby zatopione są w tym dołku, czyli żadna część tego krótkiego peptydu nie wystaje poza ten dołek. Natomiast w MHC klasy drugiej te domeny α1 i β1 wiążą dłuższe peptydy od 13-18 aminokwasów. I teraz taki peptyd z tego rowka w którym jest zlokalizowany może wystawać. To tyle jeżeli chodzi o strukturę. Co to w ogóle oznacza? Było o tym, że dziedziczenie MHC odbywa się tak, że dziedziczy się kodowanie białek, geny MHC zarówno od ojca jak i od matki. Przy czym, ponieważ tych cząsteczek MHC jest ograniczona liczba. Jeżeli limfocyty T są komórkami, które potrafią rozpoznawać antygeny białkowe przetworzone do krótkich peptydów i wyłącznie prezentowane przez te dwa rodzaje cząsteczek, przy ograniczonej liczbie tych cząsteczek na powierzchni komórki, to co to oznacza? Że każda taka cząsteczka nie jest zapewne specyficzna dla określonego peptydu o określonej sekwencji aminokwasów, tylko że jedna cząsteczka MHC, niezależnie od tego czy to pierwszej klasy czy to drugiej, może wiązać bardzo dużo różnych peptydów o określonej długości aminokwasów. Jakie to niesie konsekwencje dalej? Skoro każdy osobnik ma określony haplotyp MHC i tym haplotypem różnimy się między sobą, to teraz co to dalej oznacza? Oznacza to tyle, że w zależności od tego jaki mamy haplotyp MHC, to różnimy się również, różniąc się tym haplotypem, strukturą, czyli sekwencją aminokwasową tego rowka wiążącego peptydy, bo tam są aminokwasy kotwiczące te krótkie peptydy przetworzone przez komórki prezentujące antygen. Oznacza to tyle, że każdy z nas mając inny haplotyp może łatwiej lub trudniej wiązać określone antygeny, czyli określone peptydy pochodzące od antygenu, a co to oznacza dalej? Różnimy się między innymi zdolnością do rozpoznawania różnych antygenów. A rozpoznając różne antygeny, czyli na przykład tu jest na przykładzie dwóch myszek, ale to mogą być równie dobrze ludzie, bo myszy również różnią się haplotypem MHC, .. zgodnymi oczywiście. Oznacza to tyle, że mysz, która charakteryzuje się określonym haplotypem MHC, nazwijmy go sobie A, może ulegać immunizacji, to znaczy komórki jej układu odpornościowego ulegają aktywacji pod wpływem antygenu A, natomiast mogą być zupełnie niewrażliwe na antygen B. Co to oznacza? To między innymi tłumaczy to, że są wśród nas tacy, którzy częściej zapadają na niektóre choroby infekcyjne: na niektóre choroby wirusowe albo na niektóre choroby bakteryjne, a inni wydają się być bardziej odporni. Oznacza to tyle, że jeżeli mamy nasz haplotyp MHC, który mniej pasuje, który z mniejszym powinowactwem potrafi wiązać peptydy pochodzące od antygenów wirusowych lub antygenów bakteryjnych to komórki naszego układu odpornościowego nie ulegają aktywacji pod wpływem tych antygenów, bo nie są one prezentowane komórkom układu odpornościowego. Tacy, którzy mają haplotyp MHC odpowiedni, taki że ich MHC pasuje do peptydów pochodzących od antygenów wirusa A na przykład, to ich komórki są aktywowane, wobec tego układ odpornościowy potrafi skutecznie zwalczyć taką infekcję. Czyli haplotyp MHC przekłada się w praktyce na odpowiedź w odpowiedzi na określone patogeny. Ta część po lewej stronie (slajd z myszami) dotyczy przeszczepiania tkanek w obrębie różnych haplotypów i to już wiemy, że przeszczepiać można tylko w obrębie tego samego haplotypu i wówczas nie nastąpi odrzucenie przeszczepu, natomiast jeżeli dokonamy przeszczepu pomiędzy biorcą i dawcą różniącym się haplotypem to wówczas przeszczep zostanie odrzucony. I teraz co oznacza przetwarzanie i prezentowanie antygenu? Przez cały czas były używane terminy, że peptydy pochodzące od antygenów białkowych są
(…)
… zestaw białek błonowych. W kolejnych fazach cyklu komórkowego ma inny zestaw białek błonowych. Na przykład cytokiny, te białka regulatorowe, które produkują limfocyty T helperowe tak jak było pokazywane to różnicowanie Th1, Th2, T regulatorowe i to są limfocyty T, które produkują różny zestaw cytokin, to cytokiny produkowane są w fazie G1 cyklu komórkowego przez te limfocyty Th1 alboTh2 albo T…
… kinaz i fosfataz białkowych. Czyli dochodzi do aktywacji tych miejsc, które ulegają fosforylacji, z kolei te miejsca fosforylowane są miejscami tak naprawdę dokującymi dla kolejnych kinaz białkowych, które to kinazy białkowe mogą aktywować białka adaptorowe i te białka adaptorowe w wyniku fosforylacji enzymów biorą udział w degradacji np. fosfolipidów błonowych. I degradacja fosfolipidów błonowych prowadzi do produkcji tych przekaźników drugiego rzędu, które z kolei; przy czym sygnaling w komórce nie odbywa się nigdy w drodze jednego szlaku, tylko w drodze różnych szlaków. Tutaj wskazanie na udział fosfolipazy C i degradacji fosfolipidów błonowych, które prowadzą do aktywacji kinazy białkowej C, mobilizacji rezerw wewnątrzkomórkowych jonów wapnia. Do aktywacji, do sygnalingu z udziałem białek G…
… prezentującą antygen i limfocytem T helperowym, czyli te dwa typy komórek muszą mieć jakiś język porozumiewania się pomiędzy sobą i tym językiem porozumiewania się jest język receptorów i ligandów dla tych receptorów. Jednym receptorem, który już znamy to jest receptor dla antygenu, ligandem jest kompleks antygen-MHC, a następnie cytokiny, czyli cała duża rodzina białek, produkowanych przez komórkę…
…; przy czym było wspominane, że TCR to jest receptor dla antygenu, ale jest struktura, która się nazywa kompleksem receptorowym, która zawiera oprócz tych dwóch podjednostek jeszcze inne podjednostki białkowe, przez które transdukowany jest sygnał, które zawierają takie sekwencje aminokwasowe zawierające tyrozynę i są to miejsca ulegajace fosforylacji. I teraz sama aktywacja komórki odbywa się przy udziale…
... zobacz całą notatkę
Komentarze użytkowników (0)