To tylko jedna z 3 stron tej notatki. Zaloguj się aby zobaczyć ten dokument.
Zobacz
całą notatkę
5. Główny układ zgodności tkankowej - główny układ zgodności tkankowej (MHC) odkryto przy okazji badań dotyczących odrzucania przeszczepów skóry u myszy
- antygeny odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu allogenicznego nazwano antygenami transplantacyjnymi lub antygenami zgodności tkankowej
- zespół kodujących je genów określono jako główny układ zgodności tkankowej w odróżnieniu od genów kodujących słabe antygeny zgodności tkankowej
- wkrótce okazało się, że główna rola tych antygenów polega na prezentacji obcych antygenów własnym LimT i często używa się wobec nich terminu cząsteczki MHC
- MHC obejmuje wiele genów odznaczających się największym polimorfizmem spośród wszystkich dotychczas poznanych i że mają one podstawowe znaczenie zarówno w inicjacji, jak i w fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej
- cz.MHC są glikoproteinami - istnieją cz.MHC klasy I i II, różniące się zarówno pod względem budowy, jak i funkcji, a także cz.MHC klasy III
- cz.MHC klasy I występują na powierzchni wszystkich komórek jądrzastych, w niewielkich ilościach również na erytrocytach
- cz.MHC klasy II występują głównie na LimB, makrofagach, komórkach dendrytycznych, w tym na komórkach Langerhansa, a także na komórkach nabłonkowych grasicy
- w wyniku aktywacji lub działania niektórych cytokin mogą się jednak pojawić na wielu innych komórkach np. pobudzonych LimT, komórkach śródbłonka, komórkach nabłonka tarczycy, komórkach nabłonka jelitowego, fibroblastach, keratynocytach
- u człowieka cz.MHC II występują konstytutywnie na komórkach śródbłonka naczyń, przynajmniej w niektórych narządach (sercu, nerce)
Budowa cz.MHC klasy I - cząsteczki MHC I są zbudowane z dwóch łańcuchów: lekkiego i ciężkiego połączonych ze sobą niekowalencyjnie
- łańcuch lekki - β2-mikroglobulina (β2m) zawiera 100 aminokwasów i jest u człowieka identyczny we wszystkich cz.MHC I
- kodujący ją gen leży poza kompleksem genów MHC, u człowieka w chromosomie 15
- łańcuch ciężki α składa się z:
N-końcowego fragmentu zewnątrzkomórkowego (80% długości łańcucha)
krótkiego fragmentu hydrofobowego (około 20 aminokwasów) przechodzącego przez błonę komórkową
krótkiego fragmentu hydrofilowego (20-40 aminokwasów) położonego wewnątrz komórki
- fragment zewnątrzkomórkowy składa się z 3 domen tworzących pętle (α2, α2, α3) po około 90 aminokwasów każda
- dwie zewnętrzne domeny (α1 i α2)zawierają łańcuchy cukrowe i odznaczają się polimorfizmem, który jest podstawą różnic między cz.MHC I pochodzącymi od różnych osobników i kodowanymi przez różne allele
(…)
… i dwa łańcuchy β
Struktura genów i synteza cząsteczek MHC
- promotor i inne sekwencje regulujące transkrypcję cz.MHC I obejmują:
TATA box (-25 do -30 par zasad od miejsca rozpoczęcia transkrypcji)
CCAAT box (-51)
wzmacniacz B (-61 do -120)
odcinek odpowiadający na interferon (-137 do -165)
wzmacniacz A (-159 do -193)
- w genach dla cz.MHC II opisano wzmacniacze nie tylko na końcu 5' ale także w obrębie samych…
… Golgiego do błony komórkowej
- w trakcie formowania się cz.MHC II w siateczce śródplazmatycznej dochodzi do łączenia się łańcucha α i β - przyłącza się również łańcuch niezmienny In (nie wykazuje one polimorfizmu), zachodzi to z udziałem kalneksyny
- powstały kompleks przechodzi przez aparat Golgiego do tak zwanych wczesnych endosomów
- w trakcie tej wędrówki łańcuch In - tkwiący w rowku cz.MHC II jest przycinany przez odpowiednie proteazy, aż powstaje z niego tylko peptyd CLIP
- w strefie dojrzewania czyli tak zwanej strefie trans aparatu Golgiego rozchodzą się drogi cz.MHC I i II
- we wczesnych a następnie późnych endosomach peptyd CLIP dysocjuje z udziałem cząsteczki HLA-DM, a z rowkiem w cz.MHC II wiąże się teraz egzogenny antygen, który dostał się do komórki w drodze endocytozy (pinocytozy lub fagocytozy)
przeciwnym kierunku
- łańcuch In blokuje miejsce (rowek) wiążący peptyd w cz.MHC II uniemożliwiając zbyt wczesne (przed dotarciem do endosomów) związanie antygenów a także przybranie nieprawidłowej konformacji
- spełnia on względem cz.MHC II rolę białka opiekuńczego, łańcuch ten zawiera również sekwencję sygnałową umożliwiającą skierowanie cz.MHC II z aparatu Golgiego do endosomów
Główny układ zgodności tkankowej człowieka
- główny układ zgodności tkankowej człowieka - układ HLA (human leukocyte antigens) został tak nazwany, ponieważ antygeny tego układu wykryto po raz pierwszy na krwinkach białych
- jest on również układem wybitnie polimorficznym
- kompleks genów układu HLA znajduje się na 6 chromosomie, obejmuje on ponad cztery miliony par zasad i zawiera ponad sto genów, funkcji…
… od tego, czy dotyczy cz.MHC I czy II
- brak odpowiedzi na dany antygen może więc wynikać nie tylko z braku LimT zdolnych do jego rozpoznania, ale także braku odpowiednich cz.MHC mogących go prezentować
- ponieważ dana cz.MHC jest zdolna do prezentacji grupy peptydów nieco odmiennych od prezentowanych przez inną cz.MHC, heterozygota powinna dysponować lepszą możliwością odpowiedzi na antygeny mikroorganizmów niż homozygota a więc i większą szansą przeżycia (selekcja preferująca heterozygoty w stosunku do homozygot - podtrzymuje polimorfizm genów MHC)
- u heterozygot pod względem cz.MHC I rzadziej obserwuje się szybką progresję w kierunku AIDS po zakażeniu HIV (w populacji o dużym polimorfizmie MHC większa szansa że ktoś przeżyje inwazję mikroorganizmów)
- wybitny polimorfizm genów w obrębie MHC - wynik selekcji…
… do indukowania tolerancji transplantacyjnej po jej przeszczepieniu
- np. rozpuszczalne cz.MHC dawcy mogą blokować rozpoznające je przeciwciała i LimTc a nawet indukować ich apoptozę
- ponieważ cz.MHC wiążą antygeny podobnie jak immunoglobuliny, choć ze znacznie mniejszą swoistością i z różnym skutkiem, mniej dziwne wydaje się, że cząsteczki te są kodowane przez geny należące do nadrodziny genów…
... zobacz całą notatkę
Komentarze użytkowników (0)