Leki przeciwnowotworowe - wykład - Chemia i technologia

Chemia i technologia
antybiotyków
Wykład 6
Dr inż. Krzysztof Bujnowski
Dr inż. Joanna Główczyk-Zubek
sem. letni 2011/2012
Plan
 Makrolidy niepolienowe
 Antybiotyki peptydowe
 Antybiotyki przeciwgrzybowe
 Oporność
 Perspektywy antybiotykoterapii
Związki makrocykliczne
Związki:
•naturalne
•naturalne zmodyfikowane
•syntetyczne
Budowa:
wielkopierścieniowa, występują fragmenty cukrowe,
aminokwasowe, aromatyczne
Mają duże znaczenie jako związki biologicznie czynne
Makrolidy
•Makrolidy niepolienowe, właściwe, polioksymakrolidy –
zasadowe antybiotyki lipofilowe zawierające duży pierścień
laktonowy podstawiony grupami metylowymi i hydroksylowymi
(aglikon) oraz reszty cukrowe (1-3); np.: erytromycyna
•Makrolidy polienowe –
wielkopierścieniowe laktony (26 -28) zawierające układ kilku
sprzężonych wiązań podwójnych; np.: nystatyna
•Ansamycyny – ryfamycyny
•Makrolidy jonoforowe –
wielkopierścieniowe laktony (kilka ugrupowań laktonowych),
podstawniki heterocykliczne, biorą udział w transporcie
kationów metali przez błony biologiczne
Aglikony makrolidów
niepolienowych
9
8
7
9
10
6
8
9
5
7
6
10
8
N
7
11
6
11
5
12
5
12
O
10
4
13
4
4
11
3
O
12
1
3
13
2
14
12-członowe
metymycyny
neometymycyny
O
1
O
2
14-członowe
erytromycyny
oleandomycyny
3
14
15 O
1
2
O
15-członowe
azalidy
O
O
16-członowe
leukomycyny
midekamycyny
tylozyny
Reszty cukrowe makrolidów
deoksypiranozy
OH
N(CH3)2
OH
CH3
HO
CH3
OH
OH
O
O
D-dezozamina
OH
CH3
L-mykaroza
OCH3
OH
CH3
OCH3
OH
OH
O
L-kladinoza
CH3
O
CH3
L-oleandroza
Makrolidy niepolienowe
Działanie: bakterie gram-dodatnie
niektóre bakterie gram-ujemne
( w dawkach terapeutycznych jest to działanie bakteriostatyczne)
Mechanizm działania: blokowanie syntezy białek
na rybosomach bakteryjnych – erytromycyna wiąże się w
sposób odwracalny z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego
uniemożliwiając powstawanie nowych wiązań peptydowych
W dawkach terapeutycznych nie działają na rybosomy
komórek eukariotycznych
Najmniej toksyczne z obecnie stosowanych antybiotyków
Działanie niepożądane – możliwe uszkodzenia wątroby
Erytromycyna A
CH3
9
O
HO
H3C
6
10
11
HO
H3C
H5C2
HO
7
8
O
D-dezozamina
O
O
OCH3
3
14
2
CH3
1'
O
2'
O
Streptomyces erythreus
(Sacharopolyspora erythraea)
CH3
OH
CH3
O
CH3
1'
OH
4
12
1
3'
5
H3C
13
N(CH3)2
2'
CH3
L-kladinoza
Biosynteza erytromycyny
Synteza części laktonowej - z propionianu i metylomalonianu
jako prekursorów.
Synteza cukrów- z D-glukozy.
Szczepy Streptomyces syntetyzujące erytromycynę wykazują
b. dużą aktywność kinazy propionianowej
Stymulatory syntezy dodawane do podłoża produkcyjnego
propanol i cytrynian
(Podłoże zawiera zazwyczaj: glukozę, skrobię, mąkę sojową, drożdże,
siarczan amonu, chlorek sodu, siarczan wapnia, erytromycyna jest
wydzielana do podłoża, wydziela się ją na drodze kilkukrotnej ekstrakcji
i krystalizacji)
Erytromycyna A B C D ...
CH3
9
O
H3C
HO
7
8
O
D-dezozamina
4
CH3
1'
O
2
1
O ... zobacz całą notatkę