To tylko jedna z 8 stron tej notatki. Zaloguj się aby zobaczyć ten dokument.
Zobacz
całą notatkę
Opioidy i CREB (działanie opioidów na CREB)
Abstract. Ca2+ / cAMP odpowiadające za wiązanie białek (CREB) jest ważnym czynnikiem łączenia regulowanego opioidami wtórnego przekaźnika do zmian ekspresji genów. Opioidy regulują poziom CREB, jest to fosforylacja i łączenie właściwego elementu odpowiedzi w promotorach kilku genów zamieszanych w lekomanii/narkomanii. CREB pośredniczy w akcji opioidów w ekspresji kilku genów w regionach mózgu odpowiedzialnych zazachowanie poszukiwania narkotyków/leków i manifestację znaków zależności. Ponadto, przemiany w poziom CREB mogą wywierać wpływ na dające satysfakcję właściwości morfiny oraz regulację własnej administracji (zarządzania) kokainy. W komórkowym poziomie CREB zachowuje/ą (?) się jak zbieżny punkt dla różnych szlaków komórkowych. Opioidy mają wpływ na dwa różne wewnątrzkomórkowe systemy przekaźnikowe: hamujące - połączone z cAMP oraz stymulujące - zawierające wapń i szlak PKC. Oba typy mediatorów mogą wpływać na CREB, ale w różnych etapach działania (akcji) opiatów. Obecność tego dwufazowego mechanizmu może tłumaczyć zjawisko indukcji niektórych CRE-kontrolowanych genów po ostrym i przewlekłym podawaniu morfiny. Badania komórkowe pokreślają również znaczenie innych członków rodziny ATF/CREB, które Ca2+/cAMP mogą wpływać na element kontroli transkrypcji tak samo jak inne czynniki transkrypcyjne, które robią indukcję opioidów bardziej trwalszą. Wstęp
Duże zainteresowanie skupiło się na molekularnych zaburzeniach, które mogą przyczynić się do patofizjologicznych (zmian ?!) po leczeniu opiatami. Dobrze jest wiedzieć, że opioidy działające na receptory opioidowe (połączone z klasami Gi/G0 białek G) ostro hamują tworzenie cyklicznego AMP (cAMP), przewodnictwo Ca2+ i aktywację przewodnictwa potasu, co prowadzi do hiperpolaryzacji komórek. Hiperpolaryzacja ustępuje z czasem i poziom cAMP jest znormalizowany, a następnie podniesiony powyżej linii podstawowej. Zmiany wywołane przez indukcję opiatów w aktywacji kinazy białkowej prowadzi do zmian w fosforylacji białek istotnych dla sygnalizacji opioidów i do zmian ekspresji CREB (wapń/cAMP odpowiedź ?? element wiązania białka), które może być ważne w rozwoju i wyrazem uzależnienia od opiatów. CREB istnieje w trzech alternatywnie splecionych izoformach: CREB-α i CREB-δ różniące się w 14. segmencie aminokwasowym (??) , i CREB-β. Izoform CREB-β stanowi 80-90 % białka ogólnego CREB w mózgu. CREB-β wyraża się wszędzie i ten izoform może zrekompensować częściowo utratę CREB-α i CREB-δ po usunięciu CREB z genomu myszy (CREB-knockout; knockout - usunięcie genu z genomu) (Blendy i in. 1996, Glazewski i in. 1999). Aktywność CREB jest regulowana przez fosforylację w odpowiedzi na różne sygnały.
Wzrost wapnia lub cAMP w rezultacie fosforylacji seryny w domenie indukcyjnej kinazy (KID) w pozycji 133 (Ser133). Ostatnie dane sugerują, że sama fosforylacja CREB nie zmienia struktury drugorzędowej CREB; a raczej fosforylacja tworzy wysokie powinowactwo do innych białek. W szczególności fosforylacja Seryny (Ser 133), promuje interakcję CREB z domenami KIX z koaktywatorów białka wiążącego CREB (CBP) i P300. Wiązanie CBP powoduje interakcję CREB z podstawowym transkrypcyjnym czynnikiem TFIIB i TFIID i tym samym inicjuje indukcję genów CRE-zależnych. CREB pośredniczący w transkrypcji jest uważany za krytyczny różnie adaptacyjnych odpowiedzi neuronalnych/neuronowych. Okazało się to ważne dla pamięci i uczenia się w szereg systemów (może chodzi o różny sposób). Zakłada
(…)
… była również dogłębnie przeanalizowana w miejscu sinawym - główne jądro noradrenergiczne w mózgu, zaangażowane w kontrolowanie uwagi i aktywności autonomicznego układu nerwowego. Miejsce sinawe (LC) jest również ważne w fizycznym uzależnieniu od opiatów oraz ich w ich wycofaniu. Ostro, opiaty hamują wypalanie neuronów w LC w części przez hamowanie cyklazy adenylanowej i zależnej od cAMP fosforylacji białka. Ostre…
… w mózgu zależy w dużej mierze od unerwienia badanych struktur (Liu i Graybiel 1998). NAc otrzymuje wkład od kilku struktur limbicznych w tym ciała migdałowatego (cz. Układu limbicznego), hipokampu i limbicznej kory przedczołowej. Te towarzyszące ukł limbicznemu obwody tak dobrze jak obecność różnych nauronalnych populacji powodują, że ocena związku CREB jest bardo skomplikowana. Ponadto badania…
… na opioidy na podstawie obserwacji, które ukazały że administracja opioidów wpływa na niektóre komponenty szlaku cAMP. Ta teza została potwierdzona przy badaniach szczurów uzależnionych od kokainy, w których transkrypcja przeprowadzona przez zwiększoną ilość CREB w jądrze półleżącym przeciwdziała satysfakcjonującemu działaniu kokainy i na odwrót, nadekspresja dominującego, negatywnego mutanta CREB w jądrze półleżącym doprowadziła do wzrostu dającego satysfakcję efektu kokainy.
ZAANGAŻOWANIE CREB W DZIAŁANIU OPIATÓW W MÓZGU
Jądro półleżące
Regionem mózgowym zaangażowanym we wzmocnienie właściwości opiatów i możliwych długoterminowych zmian motywacyjnych powiązanych z uzależnieniem od opiatów jest jądro półleżące. Morfina powoduje wzrost wydzielania dopaminy w jądrze półleżącym. Zasugerowano, że morfina działa…
... zobacz całą notatkę
Komentarze użytkowników (0)