Interpretacja zależności dawka-efekt - założenia

TOKSYKOLOGIA Interpretacja zależności dawka-efekt ZAŁOŻENIA:  1) Odpowiedz jest proporcjonalna do stężenia w miejscach wiązania (receptory)  2) Stężenie w miejscach wiązania jest związane z wielkością dawki 3) Odpowiedz jest przyczynowo związana z podaną substancją Im więcej poziomów dawkowania (od zera do dawki maksymalnej), tym więcej „punktów” i  tym dokładniejszy możemy wykreślić krzywą.  Z krzywej możemy wyznaczyć wielkość LD50 (3-4 podania toksyny)  Toksyczność ostrą wyznacza się przy podaniu pojedynczej dawki (test toksyczności ostrej).  LD50 nie jest wielkością „dokładną” – różna dla różnych grup zwierząt tego samego gatunku.  Daje ogólne pojęcie o toksyczności związku i jest punktem odniesienia. Na jej podstawie  klasyfikujemy trucizny.   Znajomość wielkości dawki śmiertelnej nie jest konieczna. Ważniejszą sprawą jest czy  występuje wpływ toksyczny przy określonej wielkości dawkowania lub jej wielokrotność- w  warunkach możliwego narażenia ludzi lub zwierząt.  Często trudno jest oszacować wielkość dawki szkodliwej dla człowieka lub ekstrapolować  przypuszczalny wpływ trucizny na człowieka na podstawie badań na zwierzętach.  Dawka (dose) – masa trucizny ogółem podana lub pobrana Dawka (dosage) – uwzględnia charakterystykę organizmu (gatunek, masa ciała, powierzchnia  ciała)    [mg/kg masy ciała]  BADANIE ZALEŻNOŚCI DAWKA-EFEKT  Mieszanina dwóch lub więcej związków  - podobne działanie  sumowanie się wpływów/ addycja, efekt addycyjny. Występuje efekt większy niż wynika  to z zsumowania wpływów indywidualnych – SYNERGIZM działania, np. CCl4+alkohol - potęgowanie działania  zjawisko podobne do synergizmu, ale substancje mogą wywierać różne działanie i tylko  jedna z nich może być toksyczna, np. antabus (disulphiram) w dawce nietoksycznej  potęguje działanie alkoholu (inhibicja dehydrogenazy alkoholowej) – nagromadzenie  acetaldehydu (ethanolu), który działa nieprzyjemnie.  - antagonizm  Tolerancja: indukcja enzymów, zmiana odpowiedzi receptora lub zmiana liczby prekursorów  Powtarzalna ekspozycja: nagromadzenie się i wyolbrzymienie odpowiedzi  DAWKA PROGOWA (graniczna) –      Dosis minima     DM     Dawka (dla niektórych związków i wpływów toksycznych) poniżej której nie obserwujemy  wpływu lub odpowiedzi- zatem jest dawką progową NOAEL – No Observed Adverse Effect Level.  NOAEL ważny w toksykologii koncept dawki progowej, czy słuszny?  Odp: substancja o działaniu rakotwórczym poprzez mechanizm genotoksyczny (nie)  Inne rodzaje wpływów toksycznych (tak). Jest słuszny gdy zależność dawka-efekt jest 

(…)

… dawka-efekt (ED, TD, LD); daje tę samą
informację
Krzywa dawka-efekt dla różnych związków wskazuje, który przedstawia większe ryzyko.
TYPOWE KRZYWE DAWKA-EFEKT
Ocena ryzyka dla zależności mała dawka – efekt
Tylko jeżeli substancja wywiera bardzo silny wpływ możliwe jest wykrycie jej roli w procesie
indukowania choroby (np. estrogeny steroidowe oraz rak sutka).
Problemy współczesnej toksykologii…
… założenie że:
nie ma dawki – nie ma wpływu
nie ma dawki – jest wpływ (zjawisko placebo) – zdarza się w medycynie, w toksykologii
nie
Identyfikacja narażenia – musimy zidentyfikować narażenia na zdrowie w oparciu o dane z
eksperymentów na zwierzętach, in vito lub na modelowaniu komputerowym.
Charakterystyka narażenia
- wybranie z całej informacji toksykologicznej najważniejszy zestaw danych plus
informacje o toksykokinetyce, toksykodynamice w oparciu o wpływy krytyczne (te
najważniejsze)
Wpływy krytyczne, np.: kadm- wpływ na metioninę w nerkach, etanol – stopień inhibicji
dehydrogenazy alkoholowej
- identyfikacja tzw. punktów odlotów – kiedy najmniejsza dawka działa na dany
parametr (np. na enzym)
…
... zobacz całą notatkę