To tylko jedna z 10 stron tej notatki. Zaloguj się aby zobaczyć ten dokument.
Zobacz
całą notatkę
Ann. Acad. Med. Siles. 2005, 59, 3
PRACA POGLĄDOWA
Magdalena Czajka-Uhryn1, Ilona Bednarek2
1
Katedra i Zakład Biologii Molekularnej i Genetycznej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
2
Zakład Biotechnologii i Inżynierii Genetycznej Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
Interferencja RNA — nowe narzędzie
molekularne w modulacji zjawiska
oporności wielolekowej
RNA interference — a new molecular tool in MDR modulation
ABSTRACT
The multidrug resistance (MDR), intrinsic or acquired, is nowadays one of the major reasons for chemotherapeutic
treatment failure in many cancer patients. The etiology of MDR is rather multifactorial, but often the classical MDR is
associated with the overexpression of the plasma membrane ABC (ATP-binding cassette) transporters, resulting in
increased efflux of the drugs from the cancer cells. In the last few years a vast number of strategies have been
proposed and tested to reverse the MDR. One of the most promising methods for modulation of the classical MDR
phenotype is RNA interference (RNAi). RNAi is a conserved biological response to dsRNA, which results in sequencespecific gene silencing. The RNAi is a powerful tool, which gives an opportunity for highly specific inhibition
of expression of the individual ABC transmembrane proteins. The results obtained from the experiments in the preclinical models with the usage of RNAi are very encouraging. It gives hope that the MDR problem will finally be overcome.
KEY WORDS: multidrug resistance (MDR), RNA interference (RNAi), Post-transcriptional Gene Silencing (PTGS)
STRESZCZENIE
Oporność wielolekowa, zarówno pierwotna jak i nabyta, jest obecnie jedną z głównych przyczyn niepowodzenia terapii
nowotworów. Etiologia oporności wielolekowej jest wieloczynnikowa, jednak klasyczną oporność wielolekową wiąże
się najczęściej z nadmierną ekspresją transporterów błonowych należących do rodziny białek ABC (ABC family),
których nadekspresja powoduje nadmierny wyrzut leków z komórek nowotworowych i zmniejszenie skuteczności terapii.
W ostatnim czasie opracowano i testowano liczne strategie mające na celu zwalczanie oporności wielolekowej nowotworów. Ostatnio jedną z najbardziej obiecujących metod terapii okazała się interferencja RNA, określana jako RNAi.
Jest to etiologicznie konserwatywna odpowiedź komórki na krótki, 2-niciowy RNA (dsRNA), prowadząca do specyficznej, zależnej od sekwencji dsRNA inhibicji ekspresji homologicznego genu. Technika RNAi umożliwia specyficzne
zahamowanie ekspresji białek uczestniczących w powstawaniu fenotypu MDR. Rezultaty eksperymentów przeprowadzanych w warunkach in vitro z wykorzystaniem techniki RNAi okazały się bardzo zachęcające. Daje to nadzieje
na szybsze i skuteczniejsze rozwiązanie problemu oporności wielolekowej u pacjentów z chorobami nowotworowymi.
SŁOWA KLUCZOWE: oporność wielolekowa, interferencyjny RNA (RNAi), potranskrypcyjne wyciszanie
ekspresji genów (PTGS)
Adres do korespondecji:
Dr n. biol. Ilona Bednarek
Zakład
(…)
… badania z wykorzystaniem znaczników fluorescencyjnych wprowadzonych do siRNA, które wykazały, że w 48 godzin po
transfekcji oligonukleotydy znajdowały się w pobliżu błony jądrowej po stronie cytoplazmy [41]. Istnieją założenia, że siRNAs znajdują się w cytoplazmie w pobliżu por
błony jądrowej i odgrywają rolę, tzw. „skanerów” transkryptów wydostających się z jądra komórkowego, dzięki…
…, jak również komórkach nowotworowych wywodzących się z komórek embrionalnych [38, 39]. Ta ostatnia informacja jest bardzo
istotna dla prowadzenia dalszych badań nad nowotworami wywodzącymi się z tego typu komórek. Kittler i Buchholz w swoich badaniach stwierdzili, że minimalna długość dsRNA, która indukuje śmierć komórki w następstwie odpowiedzi interferonowej dla komórek ssaków,
wynosi 30 par zasad [40]. Przeszkodę tę…
… się bez wcześniejszej ekspozycji na chemioterapeutyki [2]. Dotychczas nie poznano całkowicie podstaw mechanizmu MDR, wiadomo jednak, że etiologia fenotypu MDR jest złożona i wieloczynnikowa [2]. Oporność wielolekowa może zależeć m.in.
od: nadmiernej aktywacji enzymów detoksykacyjnych, zaburzeń w przekierowywaniu cyklu komórkowego na szlak
apoptotyczny (np. mutacje w obrębie genu p53, zachwiana równowaga…
… do istnienia zjawiska RNAi
tracą zdolność do metylacji chromatyny i supresji transpozonów w genomie [28]. Może to sugerować wpływ mechanizmu RNAi na strukturę chromatyny w jądrze komórkowym. Jak dotąd w pełni nie poznano mechanizmu działania RNAi. Pierwsze obserwacje przebiegu RNAi potwierdzały istnienie korelacji między destabilizacją mRNA
a
wprowadzaniem
komplementarnego
dsRNA do komórki [29, 30].
Obecnie…
... zobacz całą notatkę
Komentarze użytkowników (0)