checkpointy

1 Odpowiedź komórki eukariotycznej  na uszkodzenia DNA – punkty  kontrolne cyklu komórkowego Wykład 7 Uszkodzenie DNA Wykrycie uszkodzenia Naprawa DNA Aktywacja tranksrypcji Zatrzymanie cyklu kom. Apoptoza Niestabilność genomu Nowotwór Molekularne podstawy nowotworów – uszkodzenia DNA Endogenne i egzogenne uszkodzenia DNA Naprawa DNA Niestabilność genomu Usunięcie uszkodzonych komórek -apoptoza Nowotwór Mutacje w białkach odpowiedzi na uszkodzenia DNA, w tym białka naprawy DNA  i punktów kontrolnych cyklu kom. Mutacje w białkach szlaku apoptozy i punktów kontrolnych cyklu kom. Komórki przedrakowe Komórki rakotwórcze  Nienormalne podziały komórek indukowane przez onkogeny i inne czynniki U niekontrolowanie dzielących się komórek  powstają uszkodzenia DNA w czasie replikacji Aktywacja odpowiedzi na uszkodzenia DNA Zatrzymanie podziałów lub śmierć Nienormalne podziały komórek Brak aktywacji odpowiedzi  na uszkodzenia DNA Niestabilność genetyczna, przyspieszony rozwój raka Molekularne podstawy nowotworów – inne przyczyny 2 Odpowiedź komórki eukariotycznej na  uszkodzenia DNA – podstawowe pytania • Co stanowi sygnał o uszkodzeniu DNA? • Jak  ten  sygnał jest przez komórkę  wykrywany? • Jak informacja o uszkodzeniu DNA jest  przekazywana do białek efektorowych? • Jak  działają białka efektorowe? Białka odpowiedzi komórek na uszkodzenia DNA Sensory Mediatory/Adaptory Kinazy przekazujące sygnał Białka efektorowe Rpa1 ATM (Ataxia Telangiectesia Mutated) i ATR (Atm and Rad3 Related) z rodziny kinaz fosfoinozytydylowych PI3K pełnią centralną rolę w aktywacji odpowiedzi  komórki na uszkodzenia DNA Dwuniciowe pęknięcia DNA Jednoniciowe DNA albo stres replikacyjny Apoptoza Apoptoza Naprawa DNA Naprawa DNA Replikacja DNA Replikacja DNA Wejście  w mitozę Mechanizm odpowiedzi na uszkodzenia  DNA jest bardzo podobny u drożdży i  człowieka Sensory Mediatory/ Adaptory Kinazy przekazujące  sygnał 3 Punkty kontrolne cyklu komórkowego – checkpoints w odpowiedzi na uszkodzenia DNA G1 S G2 M Uszkodzenia DNA Zaburzona replikacja Uszkodzenia DNA Uszkodzenia DNA Zaburzenia rozdziału chromosomów G1/S Intra-S lub replikacyjny G2/M Metafaza/ anafaza Punkt START Punkt restrykcyjny Zatrzymanie cyklu komórkowego na  granicy G1/S w wyniku pęknięć DNA Szybkie zatrzymanie cyklu w G1/S       Utrzymywanie blokady na granicy G1/S Proteoliza/ degradacja Akumulacja  inhibitora p21 BRCA1 Mechanizm aktywacji transkrypcji przez  p53 Degradacja Eksport z jądra Fosforylacja Acetylacja (p300) Trwałe zatrzymanie  podziałów

(…)

…
Wejście w anafazę
Wyjście
z mitozy
Wejście w anafazę
Wyjście z mitozy
4
Dziedziczne mutacje w genach odpowiedzi na
uszkodzenia DNA są powodem licznych
nowotworów
Predyspozycje do białaczek i chłoniaków:
•
ATM: ataksja telangiektazja
•
NBS1: Nijmegen breakage syndrom
•
MRE11: ATLD – AT-like disorder
•
FANC-D2: anemia Fanconiego
Predyspozycje do raka piersi i jajników:
•
BRCA1, BRCA2: rodzinny syndrom raka…
... zobacz całą notatkę